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Spironolacton

Chemie:
7a -Acetylthio-3-oxo-17a -pregn-4-en-21, 17 b -carbolacton (IUPAC)
17-Hydroxy-7-mercapto-3-oxo-17a -pregn-4-ene-21-carboxylic acid g -lactone 7-acetate (WHO)
Summenformel: C24H32O4S
Molekulargewicht: 416,5

Generic name: Spironolacton
Präparatename: Aldactone®

Wirkungen

Dehydrotestosteron-Rezeptor-Blocker
Molekular
Corvol et al (1995) berichtete erstmals über antiandrogene Effekte des Spironolacton. Canrenon (Metabolit II, s.u.) ist der aktive Metabolit von Spironolacton, der mit dem Dihydrotestosteron-Rezeptor in den androgenen Zielzellen (z.B. Fibroblasten der Haut) einen inkativen Komplex bildet (Tremblay, 1986).
Eine wesentliche Beieinflussung auf die zirkulatorischen Hormonspiegel (LH, Testosteron, freies Testosteron, 17a -Hydroxyprogesteron, DHEAS) wurde unter der üblichen niedrigen Dosierung (50-100 mg/d) nicht beobachtet mit Ausnahme einer signifikanten Senkung des 5a -Dihydrotestosteron (Grunwald et al,1994). Erst bei höherer Dosierung zur Behandlung von Männern wurde eine Verdrängung des Testosterons vom SHBG beobachtet (Caminos-Torres, 1977).
Klinisch
Eine Reduzierung des Haarwachstums, der Größe des Haarschafts und der Haarpigmentation werden unter der Behandlung mit Spironolactone beobachtet (Tremblay; 1986). Allerdings ist eine Langzeittherapie von mindestens 9 Monaten Voraussetzung für den Erfolg. Die positive Effekte auf die Beeinflussung der Akne treten meist rascher ein.
Anwendungsgebiete (nicht zugelassen)
Die leichte bis mäßige kutane Androgenisierung wie Akne I°-II° und Hirsutismus I°- II° ist im Rahmen der Androgenisierung der Frau die Hauptdomaine für den Einsatz von Spironolacton (Tremblay, 1996), insbesondere dann, wenn Kontraindikationen gegen steroidale DHT-R-Blocker bestehen; z.B. wäre Akne bei eine Patientin mit Hypertonie eine gute Indikation für Spironolacton aufgrund der gleichzeitig anti - aldosteronistischen Wirkung.
Bei der Behandlung des idiopathischen Hirsutismus schnitt im Vergleich mit Finasterid Finasterid (5 mg/d) Spironolacton (100mg/d) besser (Erenus et aL; 1997) oder ähnlich (Wong et al, 1995) ab. Im Vergleich zu Cyproteronacetat (CPA) Cyproteronacetat (CPA) (Erenus et al, 1996) bzw. ) Flutamid Flutamid (Erenus et al, 1994) zeigte sich ein positiver Trend für CPA bzw.Flutamid, der aber keine statistische Relevanz ergab.
Die Kombinationsbehandlung mit EE (35m g)/CPA (2mg) plus Spironolacton (100 mg) zeigte eine signifikant deutlichere Senkung des Hirsutsmus scores (Ferriman-Gallwey scoring system) (Ferriman D, Gallwey JD, 1961) als die Behandlung mit EE/CPA alleine; ebenfalls waren auch das freie Testosteron und das DHEAS signifikant niedriger nach der Kombinationsbehandlung vs. mit der Monotherapie (Kelestimur und Sahin, 1998).

Aldosteron-Rezeptor-Blocker
Molekular
Spironolacton blockiert kompetitiv die Bindung von Aldosteron an dessen zytoplasmatischen Rezeptor. Aldosteron kann dadurch nicht über seinen Rezeptor in den Zellkern eindringen, wodurch die Synthese der Aldosteron-induzierten Proteine unterbleibt. Damit wird der wesentlichen Aldosteronwirkung, der Natriumreabsorption und Kaliumsekretion entgegengewirkt. Aldosteronrezeptoren werden renal sowie extrarenal, z. B. in den Speicheldrüsen und im Darm gefunden.
Spironolacton entwickelt nur in Gegenwart von endogenem oder exogenem Aldosteron eigene Aktivität. Die Wirkung kann durch ansteigende Aldosteronspiegel aufgehoben werden.
Weder die Produktion noch die Ausscheidung von Aldosteron wird in therapeutischen Dosen verringert. Nur in extrem hoher Dosierung hemmt Spironolacton die Biosynthese des Aldosterons.
Klinisch
Spironolacton steigert die Natrium- und Chloridausscheidung sowie in geringem Maße die Calciumausscheidung; reduziert werden die Kalium- und Ammoniumausscheidung sowie die Azidität des Harns. Spironolacton vermindert die renale Magnesiumausscheidung.
Bei alleiniger Anwendung hat Spironolacton nur eine geringe diuretische Wirksamkeit. Durch zusätzliche Gabe von Thiaziden oder Schleifendiuretika kann die Natriurese weiter gesteigert werden.
Spironolacton kann über eine Senkung der glomerulären Filtrationsrate die Serumharnstoffkonzentrationen erhöhen.
Ein butdrucksenkender Effekt bei Hypermineralokortikoidsyndromen bzw. bei verschiedenen Erkrankungen mit primären oder sekundären Hyperaldosteronismus ist erwiesen. Nach oraler Einzeldosis tritt die biochemischen Wirkungen über einen Aldosteronantagonismus nach 2 bis 4 Stunden ein, erreicht die maximale Wirkung nach 6 – 8 Stunden und hält 16 – 24 Stunden an.
Der klinische Wirkungseintritt erfolgt bei kontinuierlicher Verabreichung schrittweise mit einem Wirkungsmaximum nach 2 bis 3 Tagen oder später, ggf. kann der maximale diuretische Effekt auch erst nach 2 Wochen auftreten.
Spironolacton kann nach Absetzen noch bis zu 72 Stunden wirken.
Anwendungsgebiete (zugelassen)
1. Primärer Hyperaldosteroismus (Conn-Syndrom): zur kurzfristigen präoperativen Behandlung oder zur Langzeittherapie, wenn eine Operation nicht angezeigt ist.
2. Ödeme und/oder Aszites, wenn zusätzlich ein sekundärer Hyperaldosteronismus vorliegt
Pharmakokinetik:
(Gardiner et al, 1989; Overdiek et al, 1985)
Spironolacton wird nach oraler Gabe zu etwa 73 % resorbiert.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit infolge verbesserter Resorption und Verminderung des First-pass-Effektes beobachtet.
Nach oraler Verabreichung von 100 mg Spironolacton einmal täglich wurden am 15. Tag maximale Plasmakonzentrationen von Spironolacton (I), Canrenon (Metabolit II), 7a -thiomethylspirolacton (Metabolit IV) sowie 6b -hydroxy-7a -thiomethyl-spirolacton (Metabolit V) nach 2,6, 4,3, 3,2 bzw. 5,1 Stunden gemessen (Mittelwerte).
Steady-state Konzentrationen von Spironolacton und seinen Metaboliten II, IV und V liegen bei ca. 80, 181, 391 und 125 ng/ml (Mittelwerte) und werden nach ungefähr 3 – 8 Tagen nach täglicher Applikation von 100 mg Spironolacton erreicht.
Die Plasmaproteinbindung von Spironolacton und seinen Metaboliten beträgt 98 %.
Die Metabolisierung von Spironolacton erfolgt hauptsächlich in der Leber und in der Niere. Zu 80 % entstehen Metabolite mit erhaltender Schwefelgruppe: 7a -thiomethylspirolacton (Metabolit IV, pharmakologisch aktiver Hauptmetabolit) und 6b -hydroxy-7a -thiomethylspirolacton (Metabolit V) sowie deren sulfoxidierte Metabolite, zu 20 % entstehen Amenone mit dem wichtigsten Vertreter Canrenon, (Metabolit II).
Die Elimination von Spironolacton erfolgt über Niere und Leber. Nach einer oralen Einmaldosis von radioaktiv markiertem Spironolacton erscheinen innerhalb von 6 Tagen 47 – 57 % der Radioaktivität im Urin und 35 – 41 % der Radioaktivität im Stuhl. Der Anteil von unverändertem Spironolacton ist gering.
Nach oraler Gabe von Spironolacton beträgt die Serum-Halbwertszeit für Spironolacton 1 – 2 Stunden.
Für die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten II, IV und V werden 16,5, 13,8 und 15 Stunden (Mittelwerte) angegeben.
Nebenwirkungen:
Angaben über die Häufigkeit von Nebenwirkungen von Spironolacton liegen bei 20 %.

Nebenwirkungen resultieren vornehmlich aus der kompetitiven Hemmung der Aldosteron induzierten Kaliumausscheidung und dem antiandrogenen Effekt des Spironolactons.
Wird Spironolacton als antiandrogene Substanz eingesetzt, kann es insbesondere zu Störungen des Menstruationszyklus (Meno-metrorrhagie) kommen (Hughes and Cunlife, 1988; Lubbos et al, 1998) kommen; .daneben werden Pigmentationsstörungen, Chloasma, trockene Haut, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit sowie Spannen und Vergrößerung der Brust beschrieben. Spironolacton hat im Gegensatz zu den kombinierten DHT-R-Blockern keine ovaulationshemmende (antikonzeptive) Wirkung.
Häufig – insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion – bedrohliche Hyperkaliämien (in der Folge Herzrhythmusstörungen und hyperkaliämische Paralyse möglich).

Hyponatriämie (vor allem nach ausgiebiger Flüssigkeitszufuhr). Induktion oder Verstärkung einer hyperchlorämischen metabolischen Azidose. Reversibler Anstieg stickstoffhaltiger harnpflichtiger Stoffe. Unerwünschte Blutdrucksenkung.Orthostatische Regulationsstörungen.

Gesteigerte Berührungsempfindlichkeit der Mamillen, Gynäkomastie (u.U. nicht reversibel). Mastodynie, Amenorrhoe, Zwischenblutungen. Das Auftreten dieser Nebenwirkungen ist dosisabhängig. Gelegentlich Monopausenblutungen. Hirsutismus, Impotenz.

Die offziell angegebenen Stimmveränderungen, z. B. in Form von Heiserkeit, bei Frauen auch Vertiefung der Stimmlage, sind theoretisch schwer zu erklären, zumal andererseits eine absolute Kontraindikation in der Schwangerschaft aufgrund der möglichen feminisierenden Effekte auf männliche Föten besehen. Diese Stimmveränderungen sollen in manchen Fällen auch nach Absetzen des Präparates nicht zurückgehen.
Magen-Darm-Unverträglichkeiten, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Krämpfe, Gastritis, Blutungen der Magenschleimhaut, Ulcera und Diarrhoe.

Gelegentlich Erhöhung des Harnsäure-Spiegels.

Hautreaktionen (Rötung, Urticaria, Erythema anulare, Lupus-erythematodes- und Lichen-ruber-planus-ähnliche Hautveränderungen) und Alopezie.

Thrombozytopenie durch Spironolacotn induzierte Antikörper, Eosinophilie bei Patienten mit Leberzirrhose, Agranulozytose.

Zentralnervöse Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen, Lethargie, Ataxie oder Verwirrtheitsszustände.

Osteomalazie sowie Hepatotoxizität mit Ansteigen der Leberenzyme und histologisch nachgewiesener Hepatitis.
Gegenanzeigen:
Spironolacton ist bei Hyperkaliämie oder Hyponatriämie, bei Nierenfunktionsstörungen mit Serumkreatininwerden über 1,8-2 mg/100 ml bzw. einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min., bei akutem Nierenversagen, bei Anurie sowie bei Überempfindlichkeit gegenüber Spironolacton bzw. den sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels kontraindiziert.
Schwangerschaft:
Wegen der feminisierenden Eigenschaften auf den Fetus darf Spironolacton in der Schwangerschaft nicht gegeben werden.
Feminisierende Wirkungen auf die äußeren Genitalien wurden bei den männlichen Nachkommen während der Trächtigkeit exponierter Ratten bei Tagesdosen von ca. 160 mg/kg Körpergewicht beobachtet. Endokrine Störungen bei beiden Geschlechtern (Veränderungen von Hormonkonzentrationen im Plasma) wurden schon bei ca. 80 mg/kg, Verminderung der Prostatagewichte bei männlichen Jungtieren bei 40 mg/kg Körpergewicht gefunden. Untersuchungen an Ratten und Mäusen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben.
Stillzeit:
Spironolacton tritt in die Muttermilch über. Wenn bei stillenden Müttern eine Anwendung von Spironolacton erforderlich wird, so ist vorher abzustillen.
Medikamenteninteraktionen:
Die Wirkung anderer Diuretika und/oder blutdrucksenkender Medikamente kann verstärkt werden.
Die Wirkung von Carbenoxolon kann herabgesetzt werden.
Bei Kombination mit bestimmten Schmerzmitteln bzw. entzündungshemmenden Medikamenten (Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antiphlogistika und andere Prostaglandinsynthesehemmer) besteht die Gefahr einer Hyperkaliämie, außerdem kann die Wirkung von Spironolacton abgeschwächt werden.
Bei Kombination mit anderen kaliumsparenden Diuretika (Triametren, Amilorid), Kaliumsubstituenten oder ACE-Hemmern können lebensbedrohliche Hyperkaliämien auftreten.
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern können lebensbedrohliche Hyperkaliämien auftreten.
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern kann es zu einer Erhöhung des Serum-Kreatinin-Spiegels kommen.
Unter Kombination von Spironolacton, ACE-Hemmern und Furosemid kann ein akutes Nierenversagen eintreten.
Der Serumspiegel von Digoxin kann erhöht werden. Spironolacton kann auch mit der RIA-Bestimmung der Digoxin-Serum-Konzentration interferieren und zu falsch erhöhten Werten führen.
Neomycin kann die Resorption von Spironolacton verzögern.
Die Wirkung von Norepinephrin oder Epinephrin auf die Blutgefäße kann vermindert werden.

 

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