Autoren: Franz Geisthövel, Freiburg i. Br.; Thomas Rabe, Heidelberg
Prof. Dr. med. Franz Geisthövel
Center of Gynecological Endocrinology and Reproductive Medicine Freiburg (CGE&RMF)
Kaiser-Jospehstr.186
D-79098 Freiburg i. Br.
Tel: ++49 (0)761 2074 319
Fax: ++49 (0)761 32 111
email: [email protected]
Key words: Hormone replacement therapy,
HRT, Hormone therapy, HT, Endocrine-vegetative symptoms, Vasomotor symptoms,
Urinary tract, Osteoporosis, Colorectal cancer, Endometrial cancer, Breast cancer,
Cardiovascular disease, Thromboembolism, Stroke, Biliary system, Cognition,
Dementia, Alzheimer´s disease, Ovarian cancer, Benefits, Risks
Die zentrale, unbestrittene Aufgabe der Hormontherapie (HT) ist und bleibt die Behandlung des endokrin-vegetativen Symptomenkomplexes, der durch die Hormonausfallserscheinungen hervorgerufen wird: Nächtliche Schlafstörungen aufgrund von Hitzewallungen mit nachfolgenden Schweißausbrüchen, die häufig von Frierattacken gefolgt sind, können unabhängig oder zusammen mit den Hitzewallungen über den Tag zu schweren Einschränkungen des Tagesablaufes bis hin zu depressiven Verstimmungen mit hohem Leidensdruck führen. Diese Dysfunktionen können durch die HT behoben werden. Sie zeigen ihre stärkste Ausprägung in der 4. und 5. Lebensdekade mit einem peak um das 50. Lebensjahr herum. Die modernen Therapievorstellungen basieren daher auf dem Grundsatz, dass das bevorzugte Behandlungsalter um das 50. Lebensjahr herum liegt, und dass ungefähr um das 60. Lebensjahr herum eine HT – in Abhängigkeit vom Ausmaß der Symptomen – wieder ausgesetzt werden kann. Insgesamt reicht also eine mittelfristige Therapiedauer aus. Unter der Therapie sollte eine jährliche Nutzen-Risiko-Analyse erhoben und eine Absetzen nach 4-jähriger Therapiedauer in Erwägung gezogen werden. Die Dosierung sollte so niedrig wie möglich sein. Die Indikation für eine HAT bezieht die familien- und eigenanamnestischen Vorgaben, das Alter, das Beschwerdebild, den Leidensdruck, die Lebensumstände, die Nebenwirkungen, die Risiken sowie selbstverständlich die Wünsche der Patientin mit ein. Ausdrücklich wird vor Therapiebeginn darauf verwiesen, dass der natürliche Alterungsprozess mit seinen vielschichtigen Faszetten (z.B. Hautatrophie, Gelenkbeschwerden, Gewichtszunahme), die sich durch den physiologischen Hormonausfall alleine nicht ausreichend erklären lassen, nicht aufgehalten werden kann. Ausreichende Kenntnis der in den zahlreichen Präparaten enthaltenen Wirkstoffe sollte vorliegen, wobei orale Östrogene (mikronisiertes Östradiol, konjugierte Östrogene, Öatradiolvalerat) und die parenterale (transdermale, transnasale, transvaginale) Östradiolapplikation bezüglich der vorliegenden Fragestellung in den Äquivalentdosierungen gleiche Effekte erzielen. Allerdings sollten die unterschiedlichen Indikationen der oralen und parenteralen Applikationsarten berücksichtigt werden; insbesondere sei auf die Notwendigkeit der parenteralen Applikation bei der schweren Hypertriglyceridämie (wegen der Gefahr der Pankreatitis) hingewiesen. Auf Kontraindikationen der HT ist zu achten. Basis jeder Therapie ist ein gesunder Lebensstil (gesunde Ernährung, körperliche Bewegung, Verzicht auf Tabakkonsum). Tibolon, ein synthetisches Östrogen mit gestagenen und androgenen Partialeffekten, hat im Hinblick auf vasomotorische Beschwerden günstige Auswirkungen; gesicherte Befunde zu den unten weiter angegebenen Zielpunkten gibt es aber bisher bezüglich Tibolon noch nicht.
Wegen der aufwendig zu führenden Objektivierbarkeit der heterogenen hormonellen Mangelerscheinungen des Urogenitalsystems sind diesbezüglich nur wenige Effekte gesichert. Eine Östrogenmonotherpaie (ÖMT) scheint einen günstigen therapeutischen Effekt bei der urogenitalen Atrophie (z.B. Trockenheit der Scheide, Juckreiz, Dyspareunie, Dysurie) zu haben, wobei die niedrig-dosierte lokale Östradioltherapie so effizient wie die orale oder transdermale ist; auch bei rezidivierenden Harnwegsinfektionen scheint ein positiver Effekt vorzuliegen, wobei die lokale Therapie der oralen/transdermalen überlegen zu sein scheint. Für die Harninkontinenzen gibt es keine verwertbaren Ergebnisse.
Liegt ein Risiko für die Entwicklung einer Osteoporose vor (familiäres und/oder eigenanamnestisches Risiko, T-Wert + 2,5 SD) eignet sich - gerade auch nach den entsprechenden Ergebnissen der wichtigen Women´s Health Initiative (WHI, 2002) – die schützende (primärpräventive) HT, die mit jedem Einstiegsalter effektiv zu sein scheint; es kommt zur Reduktion sowohl der vertebralen, als auch der non-vertebralen Knochenfrakturen. Unter den Gestagenen haben Norethisteron und sein Acetat eine gesicherte positive Wirkung auf die Knochendichte. Durchaus sind niedrige Östrogendosierungen wirksam. Ob die HT auch für eine Sekundärprävention (bestehende Osteoporose: T-Wert –2,5 SD; ohne und mit Knochenfrakturen) in Frage kommt, ist noch nicht ausreichend belegt. Liegt also bereits eine Osteoporose vor, eignen sich alternative Therapieprinzipien wie das Raloxifen, ein selective estrogen receptor modulator (SERM), und die Bisphosphonate (BIS). Bei Raloxifen (Senkung der Brustwirbelfrakturen) muss auf das thrombovaskuläre Risiko, bei den BIS (Senkung von Brustwirbel- und Hüftgelenksfrakturen) muss auf ösophago-gastrale Irritationen geachtet werden. Allerdings gibt es noch keine ausreichende Erfahrung bezüglich der Nebenwirkungen bei einer Langzeittherapie mit diesen Wirkgruppen. Wegen der hohen Prävalenz der manifesten Osteoporose (osteoporotische Frakturen) sind diesbezügliche präventive Maßnahmen von hohem sozialmedizinischem Rang. Für die Indikationsstellung und das monitoring der spezifischen Therapiewege kommt der Knochendichtemessung eine große Bedeutung zu. Auch in diesem Kontext ist auf einen gesunden Lebensstil (z. B. ausreichende körperliche Bewegung; Ca²+/Vit-D3-Stoffwechsel) zu achten; um die Sturzneigung zu reduzieren, sind häusliche Stolperfallen zu beseitigen.
Die WHI (2002) unterstützt andere Studien in der Aussage, dass eine Risikoreduktion für die kolorektalen Karzinome zu verzeichnen ist. Inwieweit genetisch-familiär bedingte Carcinome im Sinne einer Primärprävention durch HT zu behandeln wären, ist noch nicht entsprechend untersucht worden.
In der WHI (2002) ist kein signifikanter Einfluss auf das Endometriumkarzinoms durch eine HT gefunden worden, wobei zu betonen ist, dass in dieser Studie das Prinzip der kombiniert-kontinuierlichen Therapie zur Anwendung gekommen ist. Während also eine kombiniert-kontinuierliche HT bei nicht-hysterektomierten Patientinnen keinen Nachteil mit sich bringt und nach langjähriger Therapiedauer möglicherweise sogar von Vorteil sein kann, gilt dies entsprechend der derzeitigen Datenlage nicht für eine kombiniert-sequentielle HT; das Risiko steigt mit Therapiedauer und ist abhängig von der Östrogendosis; je länger jedoch die Gestagenphase ist (12-14 Tage), desto geringer ist das Risiko, das allerdings auch bei relativ langer Gestagenphase bestehen bleibt. Der kombiniert-sequentielle Therapiemodus sollte daher nur relativ kurz (in der Übergangsphase) und unter regelmäßiger vaginalsonographischer Kontrolle des Endometriums eingesetzt werden. Zu betonen ist, dass eine ÖMT wegen des sehr deutlichen Risikoanstiegs des Endometrium-Ca kontraindiziert ist, dagegen ist bei hysterektomierten Patientinnen eine kontinuierliche ÖMT sinnvoll.
Mit der WHI (2002) ist das Risiko eines Mamma-Karzinoms unter HT bei einer Therapiedauer von ³ 5 Jahren (die ÖMT-Resultate stehen noch aus!) gesichert. Das Risiko scheint geringer zu sein, als wie es bei der zuvor publizierten Metaanalyse (CGHBC, Beral et al, 1997) gefunden worden ist, wenn auch die Ergebnisse nicht direkt vergleichbar sind. Unter HT diagnostizierte Mammatumoren sind im Mittel klein und weisen eine geringe Aggressivität auf; in einigen Industrieländern ist wegen der insgesamt besseren medizinischen Versorgung ein Abfall der Mortalitätsrate beim Mamma-Ca festzustellen. Unter einer HT sind regelmäßige Kontrollen notwendig, und es ist spätestens nach 4 Jahren der Therapie eine erneute Nutzen-Risiko-Analyse zu fordern. Die Primärprävention gegen Mamma-Ca durch Raloxifen ist gesichert. Die Indikation für Raloxifen besteht - abgesehen von onkologischen Indikationen im Rahmen des Mamma-Ca - insbesondere nach Abklingen der psychovegetativen Beschwerden, da es auf diese keinen therapeutischen Einfluss nimmt. Im Zustand nach Mamma-Ca ist unter Bilanzierung der individuellen Situation nach umfassender Risiko-Nutzen-Aufklärung eine HT möglich.
In der WHI (2002) zeigt sich ein signifikantes Risiko von kardio-thrombo-vaskulären Erkrankungen (Herzinfarkt, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie und Apoplex). Sicherlich ist in dieser Studie die Auswahl der Patientinnen, die eine ganze Reihe an Krankheitsrisiken bei Studienbeginn aufgewiesen haben, welche auch für eine HT gewisse Risiken mit sich bringen, ungünstig gewesen. An dieser Stelle sei betont, dass eine klare Aussage zu diesen Zielgrößen für ein gesunde Patientinnengruppe mit einem Einstiegsalter einer HT zwischen 40 und 55 Jahren fehlt. Gerade die Risiken aus dem Herz-Kreislauf-Bereich lassen sich aber durch eine sorgfältige Auswahl der Patientinnen, durch eine möglichst niedrige Dosierung und begrenzte Behandlungsdauer vermeiden; die parenterale Applikationsart ist vorzuziehen, evtl. ist der Einsatz zusätzlicher Behandlungsprinzipien (z. B. Statine, Acetylsalicylsäure u.a.) notwendig. Fest steht, dass eine HT nicht aus präventiv-therapeutischen Gründen (Primär-, Sekundärprävention gegen kardio-thrombo-vaskuläre Erkrankungen) eingesetzt werden sollte.
Das Risiko von chirurgischen Maßnahmen des Gallensystems unter Hormontherapie ist erhöht. Wenn überhaupt, würde sich bei einem bereits bestehenden Risiko eine parenterale (transdermale) Applikation anbieten.
Es gibt gewisse Hinweise für positive Effekte auf kognitive Leistungen (z. B. verbales Gedächtnis, Vigilanz u.a.) bei symptomatischen Patientinnen (Klimakterisches-menopausales Syndrom) und zur Reduktion des Demenzrisikos (Primärprävention). Bisher wurden keine sicheren Effekte beim manifesten M. Alzheimer gefunden.
Für das Ovarial-Ca lässt sich ein möglicher Risikoanstieg für die ÖMT in Abhängigkeit von der Einnahmezeit (>10 Jahre) erkennen, angesichts der inkonsistenten Datenlage kann für die kombinierte HT keine ausreichende Festlegung gemacht werden.
Die positive Wirkung der antiandrogenen Gestagene wie Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat und Dienogest auf Hirsutismus und Alopezie der prämenopausalen Frau ist belegt. Bei schwerem Androgenmangel kann eine C19-Steroid-Substitution sinnvoll sein. Es gibt keine ausreichenden Daten, die ergeben, dass durch eine HT allgemeine, physiologische Alterungsprozesse (z. B. Atrophie und Faltenbildung der Haut, Haarbestand, Gewichtskomposition, Athropathia climacterica) aufgehalten oder gar vermieden werden können.
Phytoöstrogene und andere Plfanzenextrakte, die bei einigen Surregatparametern und möglicherweise auch für die Behandlung der endokrin-vegetativen Symptome vorteilhafte Wirkungen zeigen, sind bezogen auf die hier dargestellten Zielpunkte in keiner Weise ausreichend untersucht worden. Mögliche Indikationen ergeben sich in den An- und Abklingphasen endokrin-vegetativer Symptome und bei Kontraindikationen gegen eine HT.
Zusammenfassend ergeben sich für die HT günstige direkte Therapieeffekte auf endokrin-vegetative Symptome und auf Dysfunktionen des urogenitalen Systems sowie eine Senkung des Risikos für Osteoporose (Primärprävention) und für die colorektalen Carcinome. Fraglich positive Wirkungen bei kognitiven Leistungen und zur Demenzprävention werden beschreiben; zum M. Alzheimer gibt es keine gesicherten Aussagen. Für die Risikoanhebung eines Ovarial-Cas durch eine ÖMT besteht eine fraglich gesicherte Datenlage. Insgesamt ist die Frage, ob angesichts des mittlerweile durch die WHI (2002) bestätigten Risikos für eine Mamma-Ca eine kombinierte HT (der ÖMT-Arm ist noch offen!!) überhaupt verantwortet werden kann, eindeutig zu bejahen, wenn eine genau bilanzierte Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgt. Die Erhebung eines individuellen Risikoprofils ist von grundsätzlicher Bedeutung. Besteht bei der Patientin aus der familiären und eigenen Vorgeschichte und bei den entsprechenden Vorsorgeuntersuchungen kein erhöhtes Risiko für Mamma-Ca und für Erkrankungen des kardio-thrombo-vaskulären Systems bzw. des Gallenblasen- und Gallenwegssystems, liegen jedoch heftige endokrin-vegetative Beschwerden mit hohem Leidensdruck, bestimmte Dysfunktionen des Urogenitalsystems und/oder ein Risiko für Osteoporose vor, ist die Indikation für eine möglichst niedrig-dosierte, mittelfristige mit zunehmendem Alter als kombiniert-kontinuierlich ausgerichtete HT (bei erhaltenem Uterus; als ÖMT bei hysterektomierten Frauen) nach wie vor gegeben. Insgesamt ist die Mortalität weder bezogen auf die einzelnen Risiko-Zielgrößen (z. B. Mamma-Ca, Myokardinfarkt, Apoplex), noch auf deren Gesamtheit unter HT-Patientinnen erhöht. Eine Fortsetzung der Therapie ist unter der obengenannten Kautelen auch in höherem Alter (> 60. Lebensjahr) möglich. Der Einsatz anderer Behandlungsprinizipien (z. B. SERMs oder BIS für die Osteoporose; Statine oder Acetylsalicylsäure bei kardio-vaskulären Risiken) ist individuell sinnvoll; Pflanzenextrakte sollten zur Therapiepalette gehören, wenn auch gesicherte Daten zu den Zielpubnkten nicht vorliegen. Das grundlegende Behandlungsprinzip jeder HT ist eine kontrollierte Individualisierung der jeweiligen Maßnahmen für jede Patientin.
Beral et al. Collaborative group on hormonal factors in breast cancer. Breast cancer and hormonal replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. The Lancet 350:1047-59,1997