Symptomatologie

· Allgemein

Man kann davon ausgehen, daß die FOHA bei einer beträchtlichen Anzahl von Patientinnen bereits präpuberal initiiert wird ("early onset FOHA"). Dies trifft besonders bei genetischer Ätiologie

oder im Rahmen einer kindlichen Adipositas ("early onset" obesity)

zu. Dann manifestiert sich die FOHA bereits mit der Menarche, erkenntlich an dem konkordanten Auftreten der androgenisierende Symptomatik und einer Oligomenorrhoe der Primärzyklen. Nur ausnahmsweise wird man sonographisch schon untersuchen (evt. Rektosonographisch) und dann bereits ein PFO III^O

feststellen, das meist einen irreversiblen Verlauf nimmt, wenn nicht entsprechende Therapieversuche eingeleitet werden.

Aber auch eine spätere klinische Manifestation ("adult onset" FOHA) ist möglich, z.B. bei Patientinnen mit chronisch-depressiven Verhaltensmustern (hoher LH/FSH-Qotient)

oder nach Chronifizierung einer sich im Erwachsenenalter entwickelten Adipositas ("late onset" Adipositas) (z. B. nach postpartaler Gewichtszunahme, bei psychosomatisch bedingten Eßstörungen )

Wichtig ist es, sich zu vergegenwärtigen, daß das allmähliche Versiegen der Ovarialfunktion mit Beginn der Periklimakteriums (d.h. mit den Anzeichen eines FSH>LH-Anstiegs) auch zu einem Nachlassen der FOHA führt: der gesamte Follieklapparat geht zugrunde, so daß auch das charakterische PFO III

allmählich veschwindet und der Darstellung eines echodichten, kleinen Ovars Platz macht; dasselbe gilt für den thekalen Androgenexcess, so daß auch die erhöhten Androgenkonzentrationen absinken. Lediglich bei der hilären Hyperthekosis

ist eine FOHA auch jenseits der Menopause denkbar. Allerdings kann die Komorbidität

im Rahmen des Adipositassyndroms

und des Metabolischen Syndroms

die Symptome der FOHA in der Perimenopause überdauern und letztlich lebensdeterminierend sein.

Das lebenslange Adipositassyndrom

der Frau stellt an den Gynäkologen eine große Herausforderung dar; da es sich bei diesem Erkrankungskomplex um einen individuell und sozioökonomisch stark belastenden Prozeß handelt, ist in besonderem Maße die Prävention gefordert, die schon in der Adolszenten- und in der Fortpflanzungs-Phase einsetzen muß!

· Übersicht

Androgenisierende Symptomatik

Oligo-Amenorrhoe

Bilateral vergrößerte polyfollikuläre Ovarien; DD: Hyperthecosis : keinepolyfollikuläre Strukturen

Chronisch angehobener LH/FSH-Qotient

Hyperandrogenämie

Chronische Anovulation

Ungewollte Kinderlosigkeit

Adipositas

Hyperinsulinämie, Insulinresitenz, gestörte Glucosetoleranz, non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)

Acanthosis nigricans

Hyper-, Dyslipidämie, alles

Symptome, die zusammen das Metabolische Syndrom ergeben

fraglich: Gestationdiabetes, Schwangerschafts-induzierte Hypertension

fraglich: Endometrium- und Mammamalignom.

· Kutane, androgenisierende Symptomatik

Akne

Hirsutismus

DD: Hypertrichiosis: Mehrbehaarung an Unterarmen und Unterschenkeln, die keine androgenisierende

Ätiologie hat

Seborrhoe

Alopezie (DD:Effluvium: nicht androgenisierender Haarausfall; z.B. postpartal, saisonal).

DD: Virilisierung:

Hirsutismus, IIIAlopecia diffusa

Klitorishypertrophie

Muskelhypertrophie

Mammaatrophie

Stimmvertiefung (Verdickung des Stimmbandes: kann irreversibel sein!!)

Amenorrhoe

Libidozunahme

Identifikationsstörung

Vorkommen bei massiver Androgenerhöhung

andrenale Hyperplasie

androgen-produzierende Tumoren.

Rasche Progression der Symptomatik deutet auf ein tumoröses Geschehen hin!!!

· Sonstige Hautveränderungen:

· Acanthosis nigricans

Histologisch finden sich bei der Acanthosis nigricans (AN) eine Hyperkeratose und Papillomatose mit unterschiedlich ausgeprägter Hyperpigmentose (schmutzig dunkelbraune Hautverfärbung im Nacken-, Achsel- und Anogenitalbereich) (Fitzpatric et al, 1971

). Die AN wird als kutanes paraneoplastisches Syndrom eingestuft, das mit gastrointestinalen Malignomen vergesellschaftet sein kann. Die AN wird im Rahmen von Adipositas sowie ausgeprägtem Hyperinsulinismus und bei Hyperandrogenämie

, dann meist auch bei verschiedenen schwerwiegenden Syndromen

gefunden. Das Ausmaß der AN ist abhängig vom Schweregrad der Hyperinsulinämie. Bei der FOHA sollten man immer nach derartigen Hautveränderungen fanden (Dunaif et al, 1991

). Obwohl die histologischen Befunde gut definiert sind, ist die Ätiologie unklar. Gerade im Rahmen des Adipositassyndroms

ist eine (poly)genetische Ursache wahrscheinlich, wenn auch noch keine genaueren molekularbiologischen dermatologsichen Befunde hierfür vorliegen. Bezüglich der Pathogenese wird angenommen, daß der Beginn einer kindlichen Adipositas eine AN zur Folge hat mit einer gegenüber dem Vergleichskollektiv signifikant erhöhten Hyperinsulinämie, die dann von einer Hyperandrogenämie während und nach der Menarche gefolgt ist (Richards et al, 1985

; Stuart et al, 1986

). Eine AN im Kindesalter ist also ein Marker für die Entwicklung zum vollausgebildeten Adipositassyndrom der Frau. Allerdings zeigte sich, daß die Hyperinsulinämie bei übergewichtigen PCOS Patientinnen mit AN nicht signifikant ausgeprägter als bei übergewichtigen Frauen ohne AN ist.

· Zyklusstörung

Möglich sind alle normogonadotropen Zyklusstörungen vom Lutealphasendefekt über den regelmäßigen anovulatorischen Zyklus bis zur Oligomenorrhoe, Oligo-Amenorrhoe und Amenorrhoe. Die Amenorrhoe bleibt "normo"-gonadotrop, wenngleich der auch bei der Amenorrhoe feststellbare chronisch erhöhte LH/FSH-Quotient nicht als "normal" angesehen werden kann. Das Ausmaß der endokrinen Androgenität korreliert mit dem Grad der Zyklusstörungen. Da es sich bei der FOHA meist um eine funktionelle Störung mit mäßiger Hyperandrogenämie handelt, findet sich häufig eine Oligomenorrhoe. Dies ist auch ein Zeichen der Azyklität, die mit Anovulation und ungewollter Kinderlosigkeit verbunden ist.

Das mit der Anovulation einhergehende Ausbleiben der physiologischen Luteinisierung (Progesteronanstieg) unterstützt die rel.Hyperöstrogenämie, die damit besonders bei Adipositas

potenziert

· Pathomorphologie der Ovarien

Die Autoren halten den Begriff "Polyzystisches Ovar" und "Poylzystisches Ovar Syndrom (PCOS)"

für vereinfachend und irreführend:

i.) da es sich bei den klein-antralen Strukturen nicht um pathologische und/oder funktionslose Zysten handelt, sondern um reaktionsfähige Follikel, welche die Potenz zur Maturation und Ovulation haben.; diese Feststellung geht aus der klinischen Erfahrung hervor, daß das sog. "polyzystische Ovar" bei einer Gonadotropintherapie in die Gruppe der "high responder" (prospektive Gefährdung für die Entwicklung eines Hyperstimulationssyndroms) gehört, d.h. daß die klein-antralen Follikel alle in der Lage sind, auf eine Gonadotropinstimulus zu reagieren, weiterzureifen und zur Ovulation zu gelangen;

ii.) weiterhin gibt es mehrere polyfollikuläre Funktionszustände, die nichts mit dem PCOS zu tuen haben: dazu zählt die polymikrofollikuläre Reaktion sowohl in der Initialphase des physiologischen Zyklus als auch bei der normogonadotropen, normandrogenämischen Oligo-Amenorrhoe;

die Fehlbeurteilung von klein-antralen follikulären Strukturen führt häufig zu einer vaginalsonographischen Überdiagnostik des sog. "PCOS";

iii.) zudem ist zu bedenken, daß die Bezeichung "PCOS" mit einer ihr inhärenten Dominanz der ovariellen Pathomorphologie z.B. für die Idiopathische androgenisierende Symptomatik keine und für das Adipositassyndrom (ohne Kinderwunsch) nur eine untergeordnete Rolle spielt;

iv.) insgesamt verbergen sich zuviele unterschiedliche ätiologische Entitäten hinter dem Sammelbegriff "PCOS", der eine Bewertung wissenschaftlicher Studien oftmals unmöglich macht und angemessene diagnostische und therapeutische Wege verlegt.

Daher meinen die Autoren, daß der Begriff "polyfollikuläres" Ovar (PFO) den Funktionsstatus besser wiederspiegelt. Folgende sonographischen Charakteristika

werden in unterschiedlichem Ausmaß nachgewiesen:

subkapsuläre, persistierende, poly (>10 Follikel/unstimuliertes Ovar)-mikro (< 10 mm)-follikuläre Reaktion

Ovaromegalie (> 30 mm maximaler Gesamtdurchmesser des Ovars)

zentrale Hyperfibrosis (>1/3 des Gesamtorgans)

Daher wird das PFO in 3 Grade eingestuft

. Der Grad I hat keine pathomorphologische Bedetung; der Grad II kann als "moderate" pathomorphologische Störung oder als Übergangsform eingestuft werden; der Grad III entspricht dem klassischen Ovarbefund beim sog. "PCOS".

Das PFO III^O

weist eine bis heute nicht aufgeklärte, paradoxe intrinsische Konstellation auf. Es bestehen ein follikuläres Hyperrekruitement mit einer erhöhten Anzahl klein-antraler "rekrutierter" Follikel und gleichzeitig ein Selektionsblock, wobei die Selektion eines dominanten, den Zyklus beherrschenden und zur Maturation/Ovulation bestimmten Follikels nicht zustandekommt.

Die Folge ist eine endokrine-funktionale Azyklizität, ein wesentliches Charakteristikums der FOHA:

tonische, exaggerierte, hochfreqente LH-Pulsatilität

kein mitzyklischer LH-peak

Schema: Ovulation/ polymicrofollikuläre Reaktion

Ultraschallbild PFO III^O

keine follikuläre Selektion, keine Maturation, keine Ovulation

kein Progesteron-Anstieg, monophasische Oligomenorrhoe (Durchbruchsblutungen)

Hyperandrogenämie

+ azyklische Hyperöstrogenämie (E₁/E₂ Quotient )!

DD: poly-makro(>>10 mm)-follikuläre Reaktion:

bei exogener Hormonstimulation (z.B.Clomiphen,Tamoxiphen, Gonadotropine)

bei endogener Hormonstimulation (z.B. durch hCG-produzierenden Tumor; paraneoplastisches Syndrom)

Zystadenome (unregelmäßige bis bizarre zystisch-solide Formationen!! Dann: V a Malignom!!)

einseitig: cave: androgen-produzierendes Adenom oder Malignom

Hyperthekosis: ist vaginalsonographisch durch deutlich vergrößerte Ovarien (>30mm maximaler Durchmesser) und durch eine überwiegend echodichte homogene Struktur charakterisiert; im Unterschied zur FOHA/PFO II° -III° hat die FOHA/Hyerperthekosis auch für die Postmenopause Bedeutung, da Übergänge zu einem mehr autonomen Prozeß bestehen können, der auch nach Ausbleiben der physiologischen Ovarialfunktion persistieren kann;

da das PFO II°-III° weitaus häufiger als die Hyperthekosis vorkommt, wird im folgenden Text meist der Begriff ² PFO² verwandt.

· Adipositas

Die Adipositas der Frau kann zu verschiedenen Lebensabschnitten

sowohl sporadisch als auch chronisch auftreten. Wichtige physiologische Phasen, die im Leben einer Frau mit Gewichtszunahme einhergehen können, sind die Postpartal-Periode (im Vergleich zur Präpartalphase!) (Heliovaara and Aromaa, 1981

; Öhlin and Rössner, 1990

) und die Perimenopause (Burger et al, 1995

). Solche Phasen können durchaus in eine chronische, dann auch "klinische" Adipositas ("late-onset" Adipositas) übergehen. Das Wechselspiel von Adipositas und FOHA (Geisthövel et al, 1994

) ergibt, daß die Adipositas auch von gynäkologischer Seite ernstgenommen werden muß.

Das voll ausgebildete Adipositassyndrom der Frau

kann eine lebenslange Erkrankung sein. Sie wird bereits in der Kindheit initiiert, geht in der reproduktiven Phase mit FOHA und Infertilität einher und ist in der Postmenopause durch zunehmende Komorbidität

, Metabolisches Syndrom

, Artherosklerose, Koronare Herzerkrankung (KHK)

, Krebserkrankungen charakterisiert, die zu einer verkürzten Lebenserwartung führt .Von gynäkologischer Seite stellt daher die Auseindandersetzung mit der Adipositas als eine duale Aufgabe dar. Zum einen ergeben sich präventive Gesichtspunkte bezüglich der Komorbidität, andererseits Fragen zur Andogenität und Fertilität. Zugespitzt ergibt sich die Konstellation, daß eine adipöse Patientin, die den Frauenarzt primär wegen Hirsutismus und Zyklusstörungen aufsucht, durchaus auch "internistisch" aufgrund von metabolischen Risikien mitbetreut werden muß. Die Verbindungsbrücke zwischen Komorbidität einerseits und Andogenität andererseits wird durch die dabei bestehende Hyperinsulinämie

geschlagen.

Für die Pathogenese der FOHA ist daher die kindliche Adipositas von besonderer Bedeutung (Lunenfeld und Insler, 1997

Die international gebräuchliche Maßeinheit zur Erfassung von Übergewicht ist der body mass index (BMI): kg/m²

Man spricht von "Klinischer" Adipositas ab einem BMI ³ 27 -30 kg/m², da ab diesem Wert die Adipositas statistisch siginifikant mit erhöhter Komorbidität

assoziiert ist, die besonders die KHK

(Manson et al, 1990

; Hirsch and Leibel, 1991

) betrifft.

Die Adipositas wird in 3 Schweregrade, die mit einem ansteigenden Risiko für Komorbidität verbunden sind, eingeteilt

Von besonderer Bedeutung ist das Fettverteilungsmutster; als einfaches Maß wird der Quotient aus Taillien- und Hüftumfang (waist/hip - ratio, WHR) benutzt.

Man unterscheidet:

gluteales [ "gynoides"; ("Birnenform")] Fettverteilungsmuster : WHR £ 0.85 (Evans et al, 1983

; Evans et al, 1984

)

abdominales [ "androides", "trunkales"; ("Apfelform")] Fettverteilungsmuster: WHR > 0.85 (Evans et al, 1983

; Evans et al, 1984

)

Das abdominale Fettverteilungsmuster wirkt sich metabolisch ungünstiger als das gynoide aus (Kissebah et al, 1982

, Kissebah and Peiris, 1989

)

. Mit steigender WHR nimmt das Risiko der Komorbidität zu. Die WHR ist zusamenn mit BMI und Insulin ein zuverlässiger Prädiktor für die Entwicklung zum Metabolischen Syndrom

(Liese et al, 1997

Von besonderer Bedeutung ist das viszerale Fettgewebe . Es hat sich gezeigt, daß freie Fettsäuren in der Zirkulation der meisten Adipösen erhöht sind (Reaven et al,1988 ; s.Rev. Arner and Eckel, 1998 ) und wahrscheinlich durch eine verstärkte Lipolyse im viszeralen Fettgewebe generiert werden (Jensen et al, 1989 ).

Nach der "portalen" Hypothese

wird bei einem Exzess an viszeralem Fettgewebe (>130 cm² im Computertomogramm) durch dessen besondere Ausstattung

und der damit verbundenen ausgeprägten lipolytische Aktivität hohe Konzentrationen an freien Fettsäuren (FFA)

über den portalen Kreislauf an die Leber abgegeben, woraus erhebliche metabolische Dysfunktionen, nämlich Insulinresistenz und Dyspidämie (Boden et al, 1997

) resultieren können

Es wird daher angenommen, daß der wesentliche metabolische Faktor des Übergewichts der Anteil des viszeralen Fettgewebes ist

(s.Rev.Despres und Krauss, 1977

Es konnte gezeigt werden, daß die Messung der abdominalen Zirkumferenz genauer als jene der WHR mit dem Anteil des viszeralen Fetts übereinstimmt (Pouliot et al, 1994

; s. Rev. Despres und Krauss, 1998

)

Abdominale Zirkumferenz von über 100 cm weist auf eine metabolische Dysfunktion hin. Daher eignet sich dieser einfache Parameter sehr gut, um das systemische Risiko der Adipositas abzuschätzen

Die Adipositas ist eine systemische Störung, die letzlich alle Organe in unterschiedlichem Ausmaß beeinflussen kann. Daher kann es auch zu einer Vielzahl endokriner Veränderungen

kommen. Daraus gehen deutliche Überschneidungen zum Hormonprofil der FOHA

hervor.

Kindheit

Übergwicht während der Kindheit und im frühen Erwachsenenalter nimmt auch negativen Einfluß auf die sozio-ökonomischen Status mit Prädominanz für das weibliche Geschlecht, wobei es zur Diskrimierung und Stigmatisierung kommt (Gortmaker et al, 1993

körperliche Attraktivität ¯

Wahrscheinlichkeit zur Heirat¯

berufliche Stufe¯

Einkommen¯

Diese negativen Trends lassen nicht durch assoziierte Krankheitprozeße erklären, da bei Personen mit chronischen körperlichen Beeinträchtigungen leichten und mittleren Ausmaßes ähnlich negative Trends nicht festzustellen waren (Gortmaker et al, 1993

DD genetisch bedingte Adipositassyndrome
Medikamente, die zur Gewichtszunahme führen

Es sei aber auch erwähnt, daß Übergewicht und Androgene bei prä- und postmenopausalen Frauen und bei "PCOS"-Patientinnen eine Schutzfunktion gegenüber der Entwicklung einer Osteopenie (Reid et al, 1992a

; Reid et al, 1992b

; Andersen et al, 1997

; Adami et al, 1998

)

ausübt.