Funktionelle ovarielle Hyperandrogenaemie, Adipositas, Hyperinsulinaemie und weitere assoziierte Dysfunktionen

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Ätiologie/Pathogenese: Allgemein
Eine einheitliche Aussage ist nicht möglich; vielmehr ist von einm weiten Spektrum an Ursachen bzw. Assoziationen auszugehen , welche sich in ihren pathoklinischen Auswirkungen überschneiden können.
Zum besseren Verständnis von Ätiologie und Pathogenese der FOHA sei erwähnt, daß ein Organ z.B. das Ovar sowohl primär, als auch sekundär beteiligt sein kann. Die wesentlichen Ätiologievorstellungen der FOHA werden nun im folgenden genauer erläutert:
Primäre Formen der FOHA - Genetische Ursachen
Die Biosynthese der wichtigsten ovariellen Sexulasteroide D 4-Androstendion, Testosteron, Östradiol und Progesteron kann auf vielfältige Weise gestört werden. Jüngere Untersuchungen (Lobo et al, 1996 , Franks et al, 1997 ) machen deutlich, daß genetisch bedingte intraovariellen Dysfunktionen der Thekazelle und auch der Granulosazelle eine mögliche Rolle spielen, die auch erklärlich machen könnten, warum derzeitig angewandte Therapieprinzipien oftmals nicht die erhoffte kurative Wirkung zeigen . Die Erhöhung der intraovariellen Androgenkonzentration kann zudem die Morphologhie des Ovars wesentlich beeinflussen .
Die FOHA kann primär oder sekundär durch die höhere Anzahl an antralen Follikeln, durch eine höhere Anzahl an Thekazellen pro Follikel oder durch eine höhere Freisetzung an C¹⁹-Steroiden pro Thekazelle (Gilling-Smith et al, 1994 ) erklärt werden. Die erhöhte Präsenz an klein-antralen Follikeln pro Ovar ist eines der wesentlichen morphologischen Charakteristika des meist mit der FOHA assoziierten PFO II-III⁰ (» "PCOS") . Pathomorphologisch kann die FOHA in seltenen Fällen auch mit einer Hyperthekosis assoziiert sein. Übergänge zwischen PFO III⁰ und Hyperthekosis sind möglich.
- Störung im Insulin-like Growth Factor (IGF)-System
Neben den dominanten endokrinen Faktoren (Gonadotropine, Sexualsteroide) spielen zahlreiche Wachstums- und Differenzierungsfaktoren vor Ort für das Ovar (Geisthövel., 1992 ) eine bedeutende Rolle. Diese nicht-gonadotropen, nicht-steroidalen Faktoren können die basalen Ovarialfunktionen, wie z.B. das follikuläre Rekruitment oder die Selektion des dominanten Follikels etc. wesentlich mit modulieren und bei pathologischen Prozessen wie bei der FOHA/PFO von Bedeutung sein. Sie können - zumindest theoretisch - primäre ovarielle Dysfunktionen hervorrufen, aber auch durch systemische Störfaktoren sekundär beeinflußt sein. Daß derartige primäre, intraovarielle, von der Gonadotropinachse unabhängige Faktoren evident sein müssen, läßt sich durch die klinische Erfahrung ableiten, daß oft eine jahrelange Suppression der Gonadotropinsekretion durch z.B. orale Kontrazeption keine wesentliche Veränderung der pathomorphologischen Komponente mit sich bringt. Am intensivsten ist das IGF-System für das menschliche Ovar (s.Rev. Geisthövel, 1992 ; s.Rev. Giudice,1997 ) untersucht worden: In Ebene B findet sich eine ausführliche Darstellung des Themas:
Physiologische IGF-Effekte am menschlichen Ovar IGF: Theka-Granulosa-Zell-Kompartment Insulin-, IGF I-Rezeptoren IGF-Bindungsproteine Zusammenfassung: Pathologie des IGF-Systems beim "PCOS"
Systemische Veränderungen des IGF-Systems beeinflussen auch die Wirkung des Wachstumhormons (human growth hormone, hGH). So kann bei Suppression der IGF-Bindungsproteine ein Hyposomatotropismus die Folge sein, der im Zusammenhang mit metabolischen Veränderungen steht; postmenopasual spricht man auch von Somatopause, um darauf hinzuweisen, daß der Abfall des hGH mit dem Altern der Frau auch Mitursache des sog. Menopausalen Metabolischen Sydnroms sein kann.
- Störungen im Inhibine-, Activine-System
Inhibine und Activine sind Protein-Dimere der Transforming-Growth-Factor-b Familie. Durch Kombinationen der verschiedenen Untereinheiten sind zwei Inhibine A und B und drei Aktivine bekannt. Man nimmt an, daß ovarielle Inhibine die FSH-Sekretion bremsen und Activine diese steigern. Ihre die Follikelfunktion modulierenden Eigenschaften scheinen nicht nur auf endokrinen, sondern auch auf parakrine Interaktionen zu beruhen. Insgesamt scheinen die Effekte des Inhibine-Activine-Systems in der Pathogenese der FOHA von Bedeutung zu sein: Inhibine-Activine-Systeme
Sekundäre Formen der FOHA - Adrenale funktionelle Hyperandrogenämie
Nach der Yen-Theorie (Yen, 1991 ) kann durch eine Mehrsekretion des adrenalen DHEAS über eine Dysregulationsspirale von verschiedenen Zwischenstationen [ Fettgewebe, Konversion (Östronbildung ), Hypothalamus-Hypophyse (sek. LH/FSH )] eine sekundäre FOHA induziert werden. Es sei hier daraufhingewiesen, daß jede der konsekutiven Zwischenstationen auch als primäre Einstiegsstelle (z. B. Adipositas, Dysfunktion der hypothalamo-hypohysären Achse) gelten kann.
*Adrenale Ätiologie* *Extraglanduläre Aromatisierung* *Sexualsteroid-Metabolismus: Fettgewebe* *Pathologische LH-Pulsatilität* *Theka-Granulosa-Zell-Kompartment*
- Hypothalamisch-hypophysäre Funktionsstörung
Eine der wesentlichen Dysfunktion im Rahmen der FOHA ist die chronische, azyklische Anhebung des LH/FSH-Quotienten (Arroyo et al, 1997 ). Es gibt Hinweise für eine intrinsische funktionell oder genetisch bedingte Störung des zentralen Dopaminmetabolismus (s.Rev. Lobo,1996 ), der eine primär zentrale Ursache der LH/FSH-Erhöhung sein kann. Von größerer Bedeutung sind wohl sekundäre LH-Anhebungen durch periphere endokrine Dysfunktionen, wie z.B. druch eine chronische Anhebung der zirkulatorischen Östronkonzentration . Wie auch immer verursacht, führt eine chronisch-azyklische LH-Übersekretion zur dominanten Stimulation des ovariellen Theka-Zell-Kompartments mit entsprechender sek. FOHA. Nochmals zusammengfaßt sind folgende Dysfunktionsbereiche, die in Ebene B erläutert werden, zu beachten:
*Hypothalamo-hypophysäre Funktionsstörung* *Extraglanduläre Aromatisierung* *Sexualsteroid-Metabolismus: Fettgewebe* *Pathologische LH-Pulsatilität* *Schnittstelle: Adipositas - FOHA*
- Sex hormone-binding globuline (SHBG); "Hypo-SHBG-ämie"
Das SHBG ist der wichtigste zirkulatorische Bindungsträger des Testosterons, das seine periphere Funktionen im wesentlichen nur in freier Form ausüben kann. Eine Senkung des SHBG geht konkordant mit einer Anhebung des freien, biologisch aktiven Testostoterons einher. Allein durch eine Senkung des SHBG kommt es zu einer systemischen Erhöhung der Androgenität. Insofern spielt das SHBG eine besondere Rolle als Androgenitätsdeterminante. Dieses Thema wird in Ebene B ausführlich dargestellt:
*Physiologie des SHBG* *Bindungscharakteristika von C¹⁹-/C¹⁸ -Steroiden und ihren Bindungsproteinen* *Folgen einer Hypo-SHBG-ämie* *Ursachen: Hypo-SHBG-ämie* *Ursachen: Hyper-SHBG-ämie*
- Hyperinsulinämie
Kurz soll auf die Physiologie des *Glucose-Insulin-Stoffwechsels* eingegangen werden. Nach der enteralen Hydrolyse von Disacchariden (durch Disaccharidasen) erfolgt die Aufnahme von Monosaccariden (Glucose, Fructose) in die Zirkulation. Bei der pankreatischen Perfusion wird der postprandiale Monosaccharidanstieg registriert, und es erfolgt die exophytische Freisetzung des Insulins aus der b -Zelle des Pankreas, wodurch die Glukohomöostase (Glykolyse, Glukose-uptake) wieder hergestellt wird.
Unter pathologischen Bedingungen, insbesondere im Rahmen einer peripheren Insulinresistenz, kann es (kompensatorisch) zur Hyperinsulinämie kommen. Seit bekannt geworden ist, daß die Hyperinsulinämie in der Genese der FOHA eine besondere Rolle spielt (Barbieri et al, 1988 ), ist die Auseinandersetzung mit dem Glucose- und Insulinmetabolismus im Rahmen der FOHA ein wichtiger Bestandteil wissenschaftlicher und klinischer Untersuchungen geworden (Geisthövel et al, 1994 ; Nestler et al, 1991 ; Nestler und Jakubowicz, 1996 ). Insulin wirkt nahezu identisch wie IGF-I als Ko-Gonadotropin , nur mit deutlich geringerer Effektivität als dieses am Theka-Granulosa-Zell-Kompartment. So nimmt man an, daß eine chronische, zirkulatorische Insulinanhebung zu einer Steigerung der thekalen Androgenbiosysnthese durch Aktivierung der P450_c17_a (Nestler und Jakubowicz, 1996 ) führt. Desweiteren beeinflußt Insulin in erheblichem Maße die hepatische Bindungsprotein-Synthese (z.B. IGFBP-1, SHBG, GHBP) , wodurch die systemische Androgenität eine deutliche Steigerung erfährt (Nestler et al, 1991 ).
Zudem scheint die Hyperinsulinämie auch an der Genese des Hyposomatotropismus durch die Suppression der hepatischen IGF-BP 1 Sekretion und der Hyper-, Dyslipidämie beteiligt zu sein. Die Effekte des Insulins am Ovar werden durch ortsständige Insulinrezeptoren, aber auch durch die homologen IGF-I-Rezeptoren vermittelt (s. Rev. Geisthövel et al, 1992 ). Die Insulinresistenz beim PCOS scheint selektiv nur das Fettgewebe und den Skelettmuskel bzw. den Glukosetransport und die Glykolyse zu betreffen (Peiris et al, 1989 ); diese selektiven Unterschiede könnten auch erklären, warum die Hyperinsulinämie trotz der zugrundeliegenden Insulinresistenz dennoch Störungen auf ovarieller (Androgensekretion ) und hepatischer (SHBG-Sekretion¯ , IGF-BP-Sekretion¯ ) Ebene induzieren kann. Die Ursachen der Hyperinsulinämie - Insulinresistenz sind vielfältig; für den Gynäkologen sind in diesem Zusammenhang
physiologische Formen im Rahmen der:
Pubertät Schwangerschaft und im fortgeschrittenen Alter
von pathologischen zu unterscheiden bei:
Adipositas Non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM=Typ II Diabetes) und bei der FOHA.
Zur weiteren Vertiefung des Verständnisses zur Ätiologie der Hyperinsulinämie wird daraufhingewiesen, daß die Hyperinsulinämie primär im Rahmen einer genetisch bedingten pankreatischen Übersekretion oder kompensatorisch-sekundär im Rahmen einer peripheren Insulinresistenz hervorgerufen sein kann.
- Adipositas
Schon seit der Erstbeschreibung durch Stein und Leventhal (Stein und Leventhal, 1935 ) ist die Assoziation von Adipositas, kutaner, androgenisierender Symptomatik und "polyzystischen Ovarien" bekannt. Dies ist gerade in jüngster Zeit von zunehmender Bedeutung, da die Adipositas weltweit zahlenmäßig ansteigt, so daß sogar von einer epidemischen Ausbreitung gesprochen wird (Bouchard, 1991 ). Als Ursachenkomplex wird die weltweite Verwestlichung (besonders: Amerikanisierung) des Lebensstils angesehen mit einer ständigen Zunahme des Fettanteils in der Nahrung und einer immer häufiger zu beobachtenden körperlichen Immobilität , die bereits in der Kindheit festzustellen ist; auch durch den Einfluss des familliären Umfelds zusammen mit genetischen Komponenten ergibt sich, dass bei Kindern eine positive Korelation der Adipositas-Prävalenz und des Body Mass Index (BMI) mit dem BMI der Eltern besteht; weiterhin scheint auch der Grad der schulischen Ausbildung eine Rolle zu spielen. Man nimmt an (s. Bouchard, 1991 ), daß ca 36% der Frauen in Nordamerika Übergewicht und Adipositas haben und daß 25 bis 50% der erwachsenen amerikanischen Bevölkerung versuchen abzunehmen oder diätetische Maßnahmen ergriffen haben. Die chronische Adipositas muß in die Reihe der Eßstörungen eingeordnet werden. Multifaktoriell verursacht stellt sie sich in zahlreichen heterogenen Phänotypen mit einem weiten Spektrum klinischer Symptome dar, das von gesunden, fertilen und höchstens kosmetisch beeinträchtigten Frauen bis zu einem schwerwiegenden, endokrin-metabolischen, mitunter das gesamte Leben bestimmenden Adipositassyndrom reicht.
Definierte mit Adipositas assoziierte Erkrankungen, die durch die Mutation eines einzelnen Gens verursacht sind, stellen die Ausnahme dar und fallen mehr in den Aufgabenbereich des Pädiaters und Internisten.
Man geht eher davon aus, daß in der weitaus überwiegenden Mehrzahl der Krankheitsbilder oligo- oder polygenetische Störungen mit anderen Faktoren, z.B. Dysfunktionen der Nahrungs- und Ernergieregulation(z.B. im Rahmen einer Hyperleptinämie) interagieren; diese verschiedenen Faktoren können dann innerhalb eines gestörter Regelkreises mit somatischer Inaktivität, gestörtem Eßverhalten und Depressionen dann zur phänotypischen Ausprägung der Adipositas führen.
Im Fettgewebe besteht ein großes Aromatasepotential , welches die Umwandlung von Androgenen und schwach androgen wirksamen Androgenpräkursoren in Östrogene (Östron, E₁) ermöglicht. Hieraus resultiert eine chronische Stimulation der Gonadotropin releasing hormone (GnRH) -abhängigen hypophysären LH-Sekretion, welche wiederum eine vermehrte Stimulation des ovariellen Theka-Kompartimentes mit verstärkter Androgenproduktion bewirkt. Dies ist eine der Schnittstellen zwischen Adipositas und FOHA .
Außerdem ist die Adipositas mit einer Abnahme der Insulinsensitivität und konsekutiv mit einer Hyperinsulinämie (s.o.) sowie mit einem Hyposomatotropismus und einer Hypo-SHBG-ämie assoziiert, weitere Schnittstellen zwischen Adipositas und FOHA .
Von besonderer Bedeutung ist, daß die Adipositas über die schon genannten Störformen hinaus in ein Netzwerk schwerwiegender Komorbiditäsfaktoren eingebunden sein kann, wozu auch das sog. Metabolische Syndrom zählt, das ein hohes Risiko für eine Mikro-, Makroangiopathie und und letztlich für die Koronare Herzkrankheit darstellt. Dies ist von besonderer Bedeutung, wenn die Adipositas seit Kindheit besteht und einen lebenslangen Prozeß darstellt . Durch die schon erwähnten Schnittstellen zwischen Adipositas und FOHA kann auch diese mit einem Risiko für die KHK assoziiert sein Differentialdiagnostisch müssen noch die schweren, genetisch bedingten, häufig mit Fehlbildung einhergehenden Adipositassyndrome abgegrenzt werden.
- Genetische Ursachen
Wie schon mehrfach erwähnt wird für die phänotypische Expression der FOHA und assoziierter Störungen bereits eine Reihe genetisch bedingter Dysfunktionen verantwortlich gemacht. Oligo-, polygenetische Ätiologie in Kombination mit anderen nicht-genetisch bedingten Faktoren (z.B. Ernährung, Umwelt) sind anzunehmen. Es sind schon eine ganze Reihe an Studien durchgeführt worden; so fanden sich verschiedene Gendefekte bzw. Polymorphismen bei FOHA ; bei den Untersuchungen fanden sich aber auch: Gene ohne Mutationsnachweis bei FOHA .
Von großer Bedeutung ist es zu verstehen, daß unterschiedliche Ursachen phänotypisch ähnliche klinische Ausdrucksbilder induzieren: so findet sich eine FOHA auf dem Boden einer polyfollikulären Ovarstruktur sowohl bei intraovariellen, genetisch verursachten Enzymstörungen als auch bei systemischen Dysfunktionen, z.B. durch Hyperinsulinämie infolge einer z.B. fehlernährungsbedingten Adipositas. Umso mehr können Kombinationen solcher Dysfunktionen zum Erscheinungsbild der FOHA führen. Oftmals sind Ursache und Wirkung nicht auseinanderzuhalten. Weiterhin ist zu verstehen, daß die o.g. komplexen intraovariellen Dysregulationsmeachnismen unabhängig vom Gonadotropinstimulus wirksam und daher therapeutisch schwer beeinflußbar sind .
Verstärkte kutane Androgenwirkung: Aktivtätserhöhung der 5a -Reduktasen
An dieser Stelle sollte noch die Aktivitöätserhöhung der 5a -Reduktasen Erwähnung finden, die ätiologisch eigentlich nicht der FOHA zuzuordnen ist (s.aber unten!), jedoch vom klinischen Standpunkt aus gesehen nicht von der FOHA zutrennen ist; daher sei sie hier kurz erwähnt.
Die zu den androgen-abhängigen Störungen zählende "Idiopathische" androgenisierende Symptomatik kann durch eine Aktivitätsanhebung der intraepidermalen 5a - Reduktasen Typ I und Typ II bedingt sein, spezifische Enzyme, die das zirkulierende Testosteron in das androgenetisch aktivste C¹⁹-Steroid, das Dihydrostestosteron umwandeln, das sich an den spezifischen Androgen-Rezeptor des Erfolgsorgans bindet. Der Typ I scheint mehr in den Talgdrüsen (Akne) und der Typ II scheint mehr in den Haarfollikeln (Hirsutismus, Alopezie) lokalisiert zu sein (Rittmaster, 1995 ). Bei dieser rein intraepidermal lokalisierten Störung fehlen systemische Dysfunktionen. Der Begriff "idiopathisch" ergibt sich, da unter klinischen Bedinungen eine Diagnostik der intrakutanen 5a -Redukatse-Aktivität nicht durchgeführt werden kann.
Selbst schwerer Hirsutismus kann ein rein lokales, letzendlich kosmetisches Symptom sein! Es muß aber daraufhingewiesen werden, daß möglicherweise auch im Ovar 5a - Reduktasen wirksam sind , wodurch sich evt. auch Therapieindikationen für die FOHA ergeben .

Hyperandrogenismus: Systematisierung
In dem folgenden Schema wird der Stellenwert der FOHA/PFO II°-III° innerhalb des Hyperandrogenismus der Frau dargestellt: Vorschlag zur Systematisierung der Begriffsbestimmungen Legende:* FAHA: funktionelle adrenale Hyperandrogenämie; 5a -R: 5a -Redukatse Aktivitäts-Erhöhung; KAS: kutane androgenisierende Symptomatik; AN: Acantosis nigricans; Med.: anabol-androgenisierende Medikamente; Sertoliz.-T: Sertolizell-Tumor; S.-L.z.-T: Sertoli-Leydigzell-Mischtumor.