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Orlistat
Produktmonographie: Hoffmann- La Roche AG

Orlistat
Chemie
Tetrahydrolipstatin, damit ein synthetischer Blocker der enteralen Lipasen.
Summenformel: C29H53N03
Molekulargewicht: 495
Orlistat ist lipophil, und seine Löslichkeit in Wasser ist sehr gering.
Generic name Orlistat
Handelsname Xenicalâ
Firma Hoffamnn-La Roche AG
Wirkungsmechanismus
Molekular
Gastrointestinale Lipasen sind als Schlüsselenzyme an der Hydrolyse von Triglyceriden aus der Nahrung beteiligt, wodurch Fettsäuren und Monogylceride freigesetzt werden, die dann durch die Darmschleimhaut resorbiert werden (Diagramm oben links). Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Orlistat und Trigylceriden paßt Orlistat in das aktive Zentrum des Enzyms und bindet kovalent an den Serinrest (Diagramm unten links).
Klinisch
Infolgedessen bleiben ca. 30% der Triglyceride aus der Nahrung unverdaut, werden nicht resorbiert und mit dem Stuhl ausgeschieden (Diagramm oben rechts). Orlistat hat keine oder nur geringe Wirkung auf andere Enzyme, so daß die Hydrolyse und Resoprtion von Kohlenhydraten, Eiweißen oder Phospholipiden nicht beeinflußt werden. Der Anteil des im Stuhl ausgeschiedenen Nahrungsfetts von ca. 30% ändert sich nicht durch seine Menge in der Nahrung, mit zunehmender Fettmenge erhöht sich damit auch der Fettgehalt im Stuhl. Durch Verminderung der Aufnahme von FFA, die dann letztlich in Form von Triglyceriden in der Fettzelle gespeichert werden, kommt es zur Reduzierung des Körpergewichts (Diagramm unten rechts).
Zu erwähnen ist, daß durch Orlistat die Nüchterninsulinspiegel um 21 pmol/l (vs. Kontrollegruppe 6.61 pmol/l) und die LDL-Konzentrationen um ca 11% (vs. der Pacebogruppe 2.4%) gesenkt werden. Insofern sind sicherlich auch Untersuchungen bei adipösen Patientinnen mit sek. FOHA bei prim- Hyperinsulinämie sinnvoll.
Pharmakokinetik
Die enterale Resorption von Orlistat ist gering; die systemischen Konzentrationen von Orlistat machen weniger als 1% der Gesamtdosis aus; signifikante Wirkung auf systemische Lipasen sind nicht nachzuweisen; die minimalen Konzentrationen von zwei nachgewiesen Metaboliten gelten als pharmakologisch unwirksam. Eine orale Dosis von Orlistat wird nahezu vollständig (» 97%) im Stuhl eliminiert; davon werden 83% als unverändertes Xenical ausgeschieden.
Pharmakodynamik
Orlistat wird mit den Mahlzeiten eingenommen; die pharmokologische Wirkung entfaltet sich über einen Zeitraum von bis zu 1 Stunde nach Einnahme einer Mahlzeit; danach kommt es zu einer raschen Normalisierung der physiolgischen Fettresorption.
Nebenwirkungen
Die (schon oben erwähnten) Nebenwirkungen beziehen sich auschließlich auf den Magen-Darm-Trakt. Tenesmen und Diarrhöen mit Fettstühlen sind abhängig von der aufgenommen Fettmenge und reversibel, wenn die zugeführte Fettmenge reduziert wird.
Eine 2-jährige Behandlung mit Orlistat führte nur zu geringförmigen Veränderungen der Vitaminspiegel, deren Mittelwerte alle im Normbereich blieben.
Während der Behandlung mit Orlistat werden keine Auswirkungen auf den Calcium- und Knochenstoffwechsel festgestellt, abgesehen von einer leichten Abnahme des Vit-D-Stoffwechsels (25-OH-D). In bisher kleinen diesbezüglich untersuichten Patientengruppen fanden sich kein Hinweise für eine Zunahme des Knochenumsatzes bzw. keine Abnahme der Knochenmasse.
Die Prothrombinzeit, ein indirektes Maß für die die Vitamin-K-Aktivität, blieb während des gesamten Studienzeitraums unverändert.
Arzneimittelwechselwirkungen:
Bisher wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die bevorzugt von Adipösen eingenommen werden festgestellt. Eine additive lipidsenknde Wirkung wurde bei der kombinierten Behandlung von Orlistat und Pravastatin festgestellt.
Schwangersschaft
Befunde liegen nicht vor: Daher sollte Orlistat in der Schwangerschaft nicht gegeben werden.
Stillzeit
Befunde liegen nicht vor: Daher sollte Orlistat in der Schwangerschaft nicht gegeben werden.
Kommentar zur FOHA
Es sollte aber daraufhingewiesen werden, daß die Behandlung mit einem Anit-Adipositum wie Orlistat nur sinnvoll mit der gleichzeitigen Verbesserung des Ernährungsstils ist. Vor allem ist eine Fettreduktion in der Nahrung notwendig, da anderenfalls bei der Einnahme von Orlistat Tenesmen und Durchfälle drohen, die bis zur rektalen Inkontinenz führen können. Daher ist in der o.g. Studie (Diagramm unten rechts) die Kontrolle eine diätbehandelte Gruppe, die mit einer diätbehandelten Verumgruppe verglichen wird. Die Kontrollgruppe nimmt im Mittel um 6 % und die Verum-, Diätgruppe im Mittel um 10 % ab. Daraus ergibt sich, daß der Nettoeffekt von Orlistat ca. 4 % ist!
Bezogen auf die adipöse Patientin mit FOHA liegen noch keinerlei Therapieleitlinien vor: insbesondere sind die Endpunkte (Verbesserung der grundlegenden Störung nach Reduzierung des Körpergewichts durch Orlistat) noch gar nicht untersucht. Es gibt sich die Frage, ob die Patientin gleich ein solches Medikament einnehmen oder erst nach erfolgter bzw. nicht geglückter Gewichtsabnahme Orlistat einnehmen soll. Hier sind sicherlich noch ausgiebige Studien notwendig. siehe: Silbutramine Silbutramine .

 

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